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一种去除铁丹红的创新方法

在现今制药领域普遍使用的316和316L级别的不锈钢设备中,经常会出现材料由最初的银白光亮逐渐变为黄色、红色、褐色甚至金色、黑色等现象,这就是“铁丹红(rouge)”现象。这里之所以我们不称之为“锈(rust)”,是因为铁丹红沉积层的形成机理、组成成分和结构特点都与锈有明显区别,表一是二者的对比。


表一 rouge和rust的区别

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不锈钢表面状态是可以使用多种固相表面分析方法进行精确检测的,例如X射线电子频谱、扫描电子隧道显微镜、Auger电子能谱、微斑化学分析电子能谱、反射光度法等。这些方法的共同特点是,均需在材料表面取微量样本,吸收进仪器再进行检测,即有损检测。因此这些方法均不适合于在用的制药设备,会对设备造成潜在的材料损伤风险。目前适用于现场判断铁丹红程度的方法仅限于目测,目视直接观察或使用内窥镜进行管腔观察,通过颜色和可擦拭程度来判断铁丹红的级别,这一做法已经被行业接受为简单定性判断铁丹红的方法之一。



铁丹红的形成和分级

铁丹红现象不是一蹴而就的,而是随着时间和工作条件变化逐步累积形成的,因此我们可能在一套设备中见到不同颜色、不同沉积厚度的铁丹红。事实上,铁丹红最早发生于钝化层部分破裂脱落的部位,开始时只是不锈钢表面失去光泽,继而出现小面积的颜色改变,随着时间推移,颜色逐渐蔓延至材料整体表面。基于此原理,ISPE指南《水与蒸汽系统(第二版)》和ASME BPE(2014版)都对铁丹红分级做了明确表述,以下为ASME BPE对于“rouge”的分级描述:


I 级铁丹红——轻微附着于材料表面,容易被擦拭下来,也容易去除和溶解。此时的铁丹红成分主要是铁的氧化物和氢氧化物,还有微量其他金属氧化物或碳元素,颜色呈现较为浅淡的黄色、橙色或红色。此时不锈钢表面的元素构成和粗糙度不会发生明显改变。


II 级铁丹红——成分与I级差异不大,但是铬和镍的氧化物含量会有所增加,仍然可能含有微量碳元素,且材料表面粗糙度会变差,颜色呈现较深的黄、红、褐色等。II级铁丹红只有部分能被擦拭下来,且去除时需要更高的温度和试剂浓度才能达到较好效果。微观分析表明,II级铁丹红是在钝化层不完整或不致密的不锈钢表面直接氧化生成的,活跃的氧化性刺激作用,例如含氯物料或消毒剂、臭氧消毒等是主要诱因。


III级铁丹红——在高温作用下,铁的氧化物结构发生明显改变,氧化铁与氧化亚铁结合成四氧化三铁,其极易与不锈钢本体材料结合成黑色稳定物质,使得III级铁丹红变得极难脱落和去除。同时,由于工艺流体中有机物的碳化,大量碳元素也会出现在这些沉积层中,在去除过程中甚至会在不锈钢表面形成“黑膜”。强烈的酸性试剂对于去除III级铁丹红是有效的,但是其产生的过度腐蚀风险显然也是非常高的。



铁丹红的危害


法规风险

对于制药洁净工艺系统而言,微生物和颗粒污染均是药品生产过程中至关重要的风险控制点。铁丹红作为一种可能导致颗粒物析出的污染源,应当被广大制药企业所重视。中国GMP(2015版)中要求对制药用水系统定期进行清洗,其主要目的除了避免微生物污染的风险以外,同时也包含了避免铁丹红对于制药用水系统的影响,从而降低颗粒物污染的风险。美国和欧洲的药典虽然也未在正式条例中对“rouge”的去除有明确规定,但是基于风险控制的原则,“目测改变即为改变”的法则还是适用于对铁丹红的发现、寻找有效且安全的去除方法这一重要过

程的。


药品质量风险

《中国药典》(2015版)对于无菌注射剂、滴眼剂等药物中可见异物和不溶性微粒的检查有明确规定。其中规定“可见异物存系指存在于注射剂、眼用液体制剂中,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质,其粒径或长度通常大于50μm”。而不溶性微粒则是指25μm及以上颗粒和10μm及以上颗粒。前面我们已经知道了铁丹红的颗粒直径是非常小的,通常小于5μm,因此它可能被漏检,而给药品带来不溶性微粒增多的风险。这些微粒中含有的镍氧化物则是直接的致敏原,可能引起药物异常反应,给患者身体带来危害。


其他风险 

除了以上两个关键风险外,铁丹红也会为工程设备、生产效率带来负面影响,使得设备过滤器、不锈钢材质粗糙度、微生物控制等方面负担增加,过长时间的清洗过程和较高酸碱度废水排放都会极大影响企业生产效率和EHS(环境、健康、安全)控制。



铁丹红的创新去除方法

传统高浓度氧化性的酸性去除试剂,就清洗效果而言,酸洗需要较长的反应时间,且极易残留在材料表面,而使得不锈钢再次出现铁丹红的时间大大缩短,业主则不得不在短时间内进行多次清洗工作。就工作的安全性而言,用强酸来处理存在较高风险,并且要想有效处理强酸废液,成本也较高。就材料兼容性而言,如果酸洗浓度使用不当,则会造成不锈钢材料表面的严重腐蚀。


Borer Chemie AG(瑞士波洱化工公司)作为世界专业清洗技术的倡导者,推出了创新的革命性的去除铁丹红系统产品——deconex DEROUGING system。该系统采用完全中性的还原性方法,将难溶于水的三价铁氧化物,通过还原和络合作用,反应得到易溶于水的二价铁络合物,通过循环漂洗就极易带走,可以有效地去除设备上的铁丹红沉积层,拥有最佳的去除过程,以及保证去除过程的安全性。清洗后的不锈钢表面可恢复很高的铬铁元素比率,获得很好的抗腐蚀能力,并且大大延长了再次出现铁丹红的时间,延长设备维持洁净的时间。表二是创新方法与传统酸洗的对比。


表二 创新方法与传统酸洗在去除铁丹红中的对比

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波洱化工的创新方法适用于注射用水系统、纯化水系统、纯蒸汽系统、发酵罐系统、配液物料罐系统、冻干机、高温灭菌柜、CIP工作站等多种关键制药设备彻底去除I级和II级铁丹红,对于III级的严重铁丹红沉积则需要通过评估来确定是否需要提高工作液浓度来达到彻底去除的要求。



去除铁丹红后残留的评估

波洱化工的创新方法采用了完全水基试剂配方,在正常的喷淋循环系统中,保持湍流流速即可快速漂洗去除,达到无残留的目的。因此,制药用户只需参照清洁验证中的残留分析方法,即可轻松了解清洗剂残留情况。我们对客户实施去除铁丹红工艺后进行了漂洗水(纯化水)取样分析,表三中的数据可供参考。


表三 去除铁丹红后残留分析数据


我们为制药企业提供完善的文件支持,为QA风险评估、工程施工、残留检测和售后质保等流程提供顺利保障。



避免铁丹红严重累积的措施

根据铁丹红的形成条件,我们可以知道降低系统运行温度,保持运行环境中一定的氧气含量,是可以降低铁丹红的形成几率和累积程度的。但是对于注射用水系统、纯蒸汽系统、需要进行CIP(在线清洗)和SIP(在线灭菌)的物料设备而言,降温运行或改变密闭条件在法规和风险上都是完全不可行的。因此,为工艺设备选择最佳的清洗方式,并且将此清洗方法作为常规基础工作来执行,才是避免铁丹红成为严重问题的关键措施。


[参考文献]

(1)Dr.Lorenz Egli;Borer Chemie AG ,《New innovative Derouging System by Borer Chemie AG》

(2)国家药典委员会,《中华人民共和国药典(2015版)》

(3)ASME BPE (2014版),NONMANDATORY APPENDIX D ,ROUGE AND STAINLESS STEEL

(4)何国强,易军,孙永劼,张功臣;《制药除锈工艺实施手册》(化学工业出版社,2015年)


本文作者 Dr. Lorenz Egli,Sherry Tong(童雪萍)


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